拒做“跟随者”,中国团队开发全球新药靠谱吗?

2020-10-16 09:35

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10月22-24日,同写意第110期活动“第五届成都生物医药创新发展大会”,千人大会重磅来袭!本次大会共设一个主会场和六个分会场,分别就化学药品研发、生物新技术药物研发、临床研发与药政法规等话题展开交流。点击图片查看详情。

如果早知一款新药从研发到上市如此之难,20年前就放弃了。陈庚辉现在常说这句玩笑。他研发的银屑病外用药本维莫德,获得国家药监局批准在中国上,这是一款全球创新药。

20209月,陈庚辉与近30位中国新药研发领域的领军者同站在杭州医药港小镇举办的分享会上,讲述他们是如何在无数的化合物中选中最具希望的新药,绕过哪些路,踩过哪些坑。

这些研发者共同的目标,就是抢占全球新药研发第一梯队——First-in-class产品,即一种使用全新的、独特的作用机制来治疗某种疾病的药物。

同类药品的金标准现在在中国了,这款新药上市后,国际审评都会参照中国的标准。陈庚辉说。比如,本维莫德获批后,就意味着今后同类药品审批时,国际审评将会参照中国的标准。

First-in-class药品通常会获得50%以上的市场份额,而跟随、仿制者只能分得越来越小的市场。

不过,一个新药研发项目未必都能走到终点,但是越来越多的研发者从最初就按照First-in-class目标立项,一改中国药企过去研发跟随者的姿态。

中国的新药研发蓄力已经足够,到了一个新阶段,我们有一批可以冲击全球首创新药的人才、团队、项目、企业和平台。同写意论坛创始人程增江说,现在更需要经验共享。

那么想要在中国成功开发世界新药,如何进行产品布局,并进行新药研发的立项?


跑进全球前三才有希望


      2019年11月,百济神州新药泽布替尼,在美国获批,成为第一个在美上市的中国企业自主研发的抗癌药。
      在过去的20年里,美国食品和药品监督管理局(FDA)共批准620个新药,其中194个被授予First-in-Class资格,约占三成。
“FDA每年都批准几十个创新药,但中国在2019年才实现一个突破,就是泽布替尼。”劲方医药生物部副总裁唐丽莉说。2019年,美国FDA共审批了48款新药,其中20款为First-in-Class药物。
       其实,中国创新药研发获批的数目跟美国差不多,但是真正是由国内企业发起的,数量确实少的可怜。这不仅是整个行业的思考,也引发了行业实质性的变化。
       中国的药品审理念与国际一致,已经“从原有的重视CMC(生产工艺、杂质研究、质量研究,稳定性研究等药学研究),转向以临床为中心,但这需要一个过程,毕竟中国的药审机构是以仿制药审批为基础建立起来的。”据前国家药品监督管理局药品审评中心首席科学家何如意分析,为了能够鼓励新药研发,中国的药品审批已经在转变,尤其在加入人用药品注册技术国际协调会议(ICH)之后,中国的药品审评标准基本与国际一致。
       陈庚辉经历了药品审评变化的关键时期。在本维莫德的研发初期,陈庚辉看到了中国巨大的牛皮癣患者基数,这将直接影响招募患者和临床试验的进度。基于此,他同步在中国和国际申请专利,双轨进行药物开发。
       2007年,国内、外临床前试验均完成,当年便拿到了国外的临床试验批件,而中国的临床批件2009年才拿到。
陈庚辉曾经面临一次重要选择,跨国药企GSK想收购本维莫德在全球的研发权。这是2012年,国内外临床试验刚同步进入三期临床。
       后续试验巨大的资金压力和失败风险,让陈庚辉萌生退意,将项目转手能轻松摆脱压力。但本维莫德有国家重大专项的资金扶持,出售需要获得监管机构审批。
       “这个过程很漫长,因为监管机构也从没有遇到过,有国际药企要来买断一款正在中国研发的新药。”陈庚辉最终没将中国的研发权出售,转而下决心自己去完成。这个在当时看似无奈的决定,如今成就了陈庚辉。
       在2019年5月31日,药监部门正式批准本维莫德上市时,其海外临床试验才刚完成,2020年提交美国FDA审批。
不仅审批,国家医保谈判与支付改革,为创新药留出了支付空间。万川布林CEO刘扬认为,在过去一段时间,药品领域开展的并非简单的降价,而是支付端结构性调整。
       做新药研发,至少要跑进全球前三才有希望。First-in-class当然最好,第二、第三也可以,但是再往后的商业化价值就很小了。
和国际新药研发相比,中国在小分子领域的差距缩小较快,但最终出成果的目前还是细胞治疗,“因为我们和国际基本同时起步”。药渡董事长李靖说。
       更多来自中国的First-in-class已在路上。


解决临床需求才有前景


       中国人口增速下滑,全球平均寿命日渐提高,老年疾病,肿瘤、神经等领域的退行性疾病意味着巨大的市场空间。
然而,什么样的新药最有前景?首先是要能够解决临床需求的。
临床需求有多个层次,在缺乏有效药物的临床治疗领域,创新治疗药物或者疫苗的空间更大。而有些新药目标是直接替代现有的治疗方案。
       以医疗器械感染为例,在美国,约有25.6%的医疗与医疗器械相关,每年大概有170万例类似感染,造成经济损失达110亿美元。
在医疗器械感染后,传统的治疗方案是替换医疗器械。然而,“医疗器械感染的菌类耐药性强,替换手术不仅难度大,费用昂贵,病人也痛苦。丹诺医药(苏州)CEO马振坤介绍,新药的问世或可改变这一做法。
       马振坤带领团队,就在研究一种多靶点偶联分子新药,目标就是成为治疗医疗器械相关生物膜感染的首个产品,通过药物治疗来取代或减少手术。
       还有很多研发团队致力于已有的治疗方案也可以不断优化,给患者更多的选择。
       肺动脉高压(PAH)是一类恶性进展性肺血管疾病,预后差、致死率高,患者平均生存期只有2.8年。鸿运华宁(杭州)生物创始人景书谦介绍,现有的小分子药物虽能部分缓解症状,但不能进一步延长病人的生存时间,他们正着眼于开发出全球首例治疗肺动脉高压(PAH)抗体新药。
       也有新药的策略,是在现有治疗方案上,增加一个新的治疗机制。比如,脑卒中病情严重而且复杂,多机制治疗是一个更合理的策略,先声药业集团研发高级副总裁王鹏介绍,他们立项的基本或唯一考量,是在国际上仅有的治疗药物依达拉奉(自由基清除剂)之上,添加一个不同作用机制的药效成分。

慎入热门赛道


       2015年前,北京加科思新药开始抗肿瘤药物——SHP2小分子抑制剂的研发时,这个领域的参与者还寥寥无几。2021年,SHP2抑制剂出现扎堆
       SHP2抑制剂,为新型抗肿瘤药物,可同时起到抑制肿瘤生长和调节免疫微环境的作用。跨国药企诺华是SHP2抑制剂的开拓者,其产品在2017年进入临床研究。到2020年,全球已有诺华、加科思等三家在做二期试验,还约有6家进入临床试验,到2021年预计将增长到10家企业。
       谁能胜出?
       想要冲击全球新药的企业必须面对竞速赛,抗肿瘤药物尤为激烈。如阿诺医药的研究领域是肿瘤免疫治疗,目标是攻克可以带来抗肿瘤免疫响应的Sting蛋白;科望(苏州)生物正在进行的是抗体免疫OX40激活剂抗体ES102的研发,在几个不同的肿瘤动物模型中单药单次给药都有显著的疗效。
尤其是实体瘤,也是全球研发热点之一。广州香雪生命科学中心的研发方向是TCR精准介导T细胞免疫治疗实体瘤;深圳亦诺微医药正在研发攻克实体瘤的溶瘤病毒;珃诺生物(杭州)专注一种可用于抗癌药物研发的技术——分子伴侣介导蛋白降解。
同样面对大量竞争对手的还有核酸药物赛道。在经历过寒冬、迅速复苏后,核酸药物也被寄予厚望,能够对标单抗,而成为第三代生物技术产业的新浪潮。
       核酸药物市场进入壁垒高,虽然目前尚不拥挤,未来510年,将是各大生物制药公司的兵家必争之地。浙江海昶生物医药创始人赵孝斌说,想要突出重围,给药技术是关键,将直接影响成药性和最终的商业化。
       和拥挤的热门赛道相比,充斥失败案例的赛道上,竞争者们面临更大的考验。Aurora A是造成肿瘤耐药的重要机理之一,在过去十年,先后有20余个Aurora.A激酶抑制剂以临床失败而告终。
义无反顾的参赛者们,最好能从失败的赛道上汲取一些经验。


研发团队不必一战到底


       未来中国的创新药一定是First-in-class驱动。然而,这么多创新药项目究竟如何选择?
       博瑞生物医药技术(苏州)有限公司董事长袁建栋认为,“立项前先问自己一个问题:如果让你自己掏钱去美国做临床试验,你敢不敢?究竟有没有商业价值?这是立项的基本标准。
面对创新药研发的低成功率,袁建栋建议,企业要考虑几条腿同时走路,一是自己研发,二是同外部合作,第三是同步投资。
       和国际企业合作,也不失为一种选择。如ALK-1抗体,是First-in-class抗肿瘤新药的临床开发,其临床开发策略就是国际合作,是苏州开拓药业从辉瑞引进的,辉瑞授予其ALK-1单克隆抗体在全球范围内独家开发、生产和商业化一款抗肿瘤抗体新药的权利。同时,辉瑞也在研发的不同阶段保留了相关选择权,以取得在中国以外市场进行开发、生产和商业化的权利。
而从立项到商业化的整个路径中,分工合作已经成为趋势,研发团队不必一站到底。
       国内各类平台也能为创新企业提供协助。望石智慧CSO张应生介绍,First-in-class类创新药物的研发,挑战之一是早期发现阶段技术壁垒高。而人工智能药品辅助系统可以推进早期发现进程,AI系统能够在一周内对亿级别化合物库,进行化学空间的逐层筛选和特定化学空间的精准扩增,可成为药物早期发现寻找起步点的重要途径之一。
       在专利保护上,也有诸多专业团队支撑。弼兴律所高级合伙人王卫彬分析,创新药开发中的知识产权,以防守型布局与进攻性布局区分,前者通过构建基础的专利保护网,排除竞争者进入;后者从对手的专利布局中寻找漏洞,阻碍对手发挥竞争优势,甚至扭转竞争态势。针对每一个项目进行专利布局,对重点产品进行全方位布局,这已成为创新药物开发过程的重要一环。
       药企要发挥各自的强项,今后一家企业想从头干到尾,又能做大做强,机会太少了。所以要在研发、临床、注册、销售等方面,发挥各自的优势,互相结合,让新药上市越快越好。何如意说。

来源:同写意


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